Sumber : www.pinterest.com
BAB 7
PENGAWASAN MUTU
PRINSIP
Pengawasan Mutu merupakan bagian yang esensial dari Cara Pembuatan Obat yang Baik untuk memberikan kepastian bahwa produk secara konsisten mempunyai mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya. Keterlibatan dan komitmen semua pihak yang berkepentingan pada semua tahap merupakan keharusan untuk mencapai sasaran mutu mulai dari awal pembuatan sampai kepada distribusi produk jadi. Pengawasan Mutu mencakup pengambilan sampel, spesifikasi, pengujian serta termasuk pengaturan, dokumentasi dan prosedur pelulusan yang memastikan bahwa semua pengujian yang relevan telah dilakukan, dan bahan tidak diluluskan untuk dipakai atau produk diluluskan untuk dijual, sampai mutunya telah dibuktikan memenuhi persyaratan. Pengawasan Mutu tidak terbatas pada kegiatan laboratorium, tapi juga harus terlibat dalam semua keputusan yang terkait dengan mutu produk. Ketidaktergantungan Pengawasan Mutu dari Produksi dianggap hal yang fundamental agar Pengawasan Mutu dapat melakukan kegiatan dengan memuaskan. (Lihat juga Bab 1 Manajemen Mutu).
UMUM
7.1 Tiap pemegang izin pembuatan harus mempunyai Bagian Pengawasan Mutu. Bagian ini harus independen dari bagian lain dan di bawah tanggung jawab dan wewenang seorang dengan kualifikasi dan pengalaman yang sesuai, yang membawahi satu atau beberapa laboratorium. Sarana yang memadai harus tersedia untuk memastikan bahwa segala kegiatan Pengawasan Mutu dilaksanakan dengan efektif dan dapat diandalkan.
7.2 Tugas utama kepala bagian Pengawasan Mutu dijelaskan pada Bab 2 Personalia. Bagian Pengawasan Mutu secara keseluruhan juga mempunyai tanggung jawab, antara lain adalah:
- membuat, memvalidasi dan menerapkan semua prosedur pengawasan mutu,
- menyimpan sampel pembanding dari bahan dan produk,
- memastikan pelabelan yang benar pada wadah bahan dan produk,
- memastikan pelaksanaan peman- tauan stabilitas dari produk,
- ikut serta pada investigasi dari keluhan yang terkait dengan mutu produk,
- dll.
7.3 Dokumentasi dan prosedur pelulusan yang diterapkan bagian Pengawasan Mutu hendaklah menjamin bahwa pengujian yang diperlukan telah dilakukan sebelum bahan digunakan dalam produksi dan produk disetujui sebelum didistribusikan. Lihat juga Bab 1 Manajemen Mutu.
CARA BERLABORATORIUM PENGAWASAN MUTU YANG BAIK
7.4 Personil, bangunan dan fasilitas serta peralatan laboratorium hendaklah sesuai untuk jenis tugas yang ditentukan dan skala kegiatan pembuatan obat. Penggunaan laboratorium luar sesuai dengan ketentuan yang tercantum dalam Bab 11 Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak, dapat diterima untuk hal tertentu
7.5 Bangunan dan fasilitas Laboratorium Pengawasan Mutu memenuhi persyaratan umum dan khusus untuk Pengawasan Mutu yang disebutkan pada Bab 3 Bangunan dan Fasilitas.
7.6 Personil Pengawasan Mutu hendaklah memenuhi persyaratan umum yang diuraikan pada Bab 2 Personalia.
7.7 Peralatan Pengawasan Mutu hendaklah memenuhi persyaratan umum yang diuraikan pada Bab 4 Peralatan.
7.8 Pereaksi dan Media Perbenihan
a) Penerimaan atau pembuatan pereaksi dan media perbenihan hendaklah dicatat.
b) Pereaksi dan media perbenihan yang dibuat di laboratorium hendaklah mengikuti prosedur pembuatan tertulis dan diberi label yang sesuai. Pada label hendaklah dicantumkan konsentrasi, faktor standardisasi, masa simpan, tanggal standardisasi ulang dan kondisi penyimpanan. Label hendaklah ditandatangani dan dibubuhi tanggal oleh petugas yang membuat pereaksi tersebut.
c) Baik kontrol positif maupun kontrol negatif hendaklah digunakan untuk memastikan kesesuaian media perbenihan. Konsentrasi inokulum dalam kontrol positif hendaklah disesuaikan dengan kepekaan pertumbuhan yang diinginkan.
7.9 Baku Pembanding
a) Baku pembanding hendaklah menjadi tanggung jawab personil yang ditunjuk.
b) Baku pembanding hendaklah digunakan sesuai peruntukannya seperti yang diuraikan dalam monografi yang bersangkutan.
c) Baku pembanding sekunder atau baku pembanding kerja dapat dibuat dan dipakai setelah dilakukan pengujian yang sesuai dan pemeriksaan berkala untuk mengoreksi penyimpangan yang terjadi serta menjamin ketepatan hasilnya.
d) Semua baku pembanding hendaklah disimpan dan ditangani secara tepat agar tidak berpengaruh terhadap mutunya.
e) Pada label baku pembanding hendaklah dicantumkan kadar, tanggal pembuatan, tanggal daluwarsa, tanggal pertama kali tutup wadahnya dibuka dan bila perlu kondisi penyimpanannya.
7.10 Bila perlu, tanggal penerimaan tiap bahan yang digunakan untuk kegiatan pengujian (misal, pereaksi dan baku pembanding) hendaklah tercantum pada wadahnya. Instruksi penggunaan dan penyimpanan hendaklah diikuti. Dalam hal tertentu perlu dilakukan uji identifikasi dan/atau pengujian lain untuk bahan pereaksi pada waktu diterima atau sebelum digunakan.
7.11 Hewan yang digunakan untuk pengujian komponen, bahan atau produk, hendaklah, bila perlu, dikarantina sebelum digunakan. Hewan tersebut hendaklah dipelihara dan diawasi sedemikian untuk memastikan kesesuaian tujuan penggunaannya. Hewan tersebut hendaklah diidentifikasi dan catatan yang memadai hendaklah disimpan dan dijaga agar dapat menunjukkan riwayat penggunaannya.
DOKUMENTASI
7.12 Dokumentasi laboratorium hendaklah mengikuti prinsip yang diuraikan dalam Bab 10 Dokumentasi. Bagian penting dokumentasi yang berkaitan dengan Pengawasan Mutu berikut ini hendaklah tersedia di bagian Pengawasan Mutu:
- spesifikasi;
- prosedur pengambilan sampel;
- prosedur dan catatan pengujian (termasuk lembar kerja analisis dan/atau buku catatan laboratorium);
- laporan dan/atau sertifikat analisis;
- data pemantauan lingkungan, bila diperlukan;
- catatan validasi metode analisis, bila diperlukan; dan
- prosedur dan catatan kalibrasi instrumen serta perawatan peralatan.
7.14 Semua dokumentasi Pengawasan Mutu yang terkait dengan catatan bets hendaklah disimpan sampai satu tahun setelah tanggal daluwarsa bets yang bersangkutan.
7.15 Untuk beberapa jenis data (misalnya hasil uji analisis, hasil nyata, pemantauan lingkungan) hendaklah dibuat sedemikian rupa untuk memungkinkan pelaksanaan evaluasi tren.
7.16 Di samping informasi yang merupakan bagian dari catatan bets, data asli lain seperti buku catatan laboratorium dan/atau rekaman hendaklah disimpan dan tersedia.
PENGAMBILAN SAMPEL
7.17 Pengambilan sampel merupakan kegiatan penting di mana hanya sebagian kecil saja dari satu bets yang diambil. Keabsahan kesimpulan secara keseluruhan tidak dapat didasarkan pada pengujian yang dilakukan terhadap sampel yang tidak mewakili satu bets. Oleh karena itu cara pengambilan sampel yang benar adalah bagian yang penting dari sistem Pemastian Mutu.
7.18 Pengambilan sampel hendaklah dilaksanakan sesuai dengan prosedur tertulis yang telah disetujui yang menguraikan:
- metode pengambilan sampel;
- peralatan yang digunakan;
- jumlah sampel yang harus diambil;
- instruksi untuk semua pembagian sampel yang diperlukan;
- tipe dan kondisi wadah sampel yang digunakan;
- penandaan wadah yang disampling;
- semua tindakan khusus yang harus diperhatikan, terutama yang berkaitan dengan pengambilan sampel bahan steril atau berbahaya;
- kondisi penyimpanan;
- instruksi pembersihan dan penyimpanan alat pengambil sampel.
7.20 Sampel pembanding hendaklah mewakili bets bahan atau produk yang sampelnya diambil. Sampel lain dapat diambil untuk memantau bagian proses dengan kondisi yang terberat (misalnya, awal atau akhir suatu proses).
7.21 Sampel pembanding tiap bets produk akhir hendaklah disimpan sampai satu tahun pasca tanggal daluwarsa. Produk akhir hendaklah disimpan dalam kemasan akhir dan dalam kondisi yang direkomendasikan. Sampel bahan awal (di luar bahan pelarut, gas dan air) hendaklah disimpan selama paling sedikit dua tahun pasca pelulusan produk terkait bila stabilitasnya mengizinkan. Periode waktu ini dapat diperpendek apabila stabilitasnya lebih singkat, sesuai spesifikasinya yang relevan. Jumlah sampel pertinggal bahan dan produk hendaklah cukup untuk memungkinkan pelaksanaan minimal satu pengujian ulang lengkap. (Lihat juga Aneks 11 Sampel Pembanding dan Sampel Pertinggal)
Bahan Awal
7.22 Identitas suatu bets bahan awal biasanya hanya dapat dipastikan apabila sampel diambil dari tiap wadah dan dilakukan uji identitas terhadap tiap sampel. Pengambilan sampel boleh dilakukan terhadap sebagian dari jumlah keseluruhan wadah bila telah tersedia prosedur tervalidasi yang menjamin bahwa tidak satu pun wadah bahan awal yang keliru diidentifikasi pada labelnya.
7.23 Validasi tersebut hendaklah mencakup minimal aspek – aspek berikut:
a) sifat dan status industri pembuat dan pemasok serta pemahaman mereka tentang ketentuan CPOB pada industri farmasi;
b) sistem Pemastian Mutu industri pembuat bahan awal;
c) kondisi pembuatan pada saat bahan awal tersebut diproduksi dan diperiksa;
d) sifat bahan awal dan produk jadi yang akan menggunakan bahan awal tersebut. Dengan pengaturan seperti pada kondisi di atas, dimungkinkan suatu prosedur tervalidasi yang mengecualikan keharusan pengujian identitas bagi tiap wadah bahan awal dapat diterima untuk:
a) bahan awal yang berasal dari industri yang hanya membuat satu bahan;
b) bahan awal diterima langsung dari industri pembuat atau dalam wadah tertutup asli dari industri pembuat yang telah dibuktikan kehandalannya dan telah diaudit secara berkala oleh Sistem Pemastian Mutu dari industri farmasi atau suatu badan terakreditasi. Adalah tidak mungkin suatu prosedur dapat divalidasi secara memuaskan dalam hal:
a) bahan awal yang dipasok oleh perantara misal broker, di mana pabrik pembuat tidak dikenal atau tidak diaudit;
b) bahan awal digunakan untuk produk parenteral.
Bahan Pengemas
7.24 Pola pengambilan sampel bahan pengemas hendaklah setidaknya memerhatikan hal berikut: jumlah yang diterima, mutu yang dipersyaratkan, sifat bahan (misalnya bahan pengemas primer, dan/atau bahan pengemas cetak), metode produksi dan pengetahuan tentang pelaksanaan sistem Pemastian Mutu di pabrik pembuat bahan pengemas berdasarkan audit. Jumlah sampel yang diambil hendaklah ditentukan secara statistik dan disebutkan dalam pola pengambilan sampel.
Kegiatan Pengambilan Sampel
7.25 Pengambilan sampel hendaklah dilakukan sedemikian rupa untuk mencegah kontaminasi atau efek lain yang berpengaruh tidak baik terhadap mutu. Wadah yang diambil sampelnya hendaklah diberi label yang mencantumkan antara lain isi wadah, nomor bets, tanggal pengambilan sampel dan tanda bahwa sampel diambil dari wadah tersebut. Wadah hendaklah ditutup rapat kembali setelah pengambilan sampel.
7.26 Semua alat pengambil sampel dan wadah sampel hendaklah terbuat dari bahan yang inert dan dijaga kebersihannya.
7.27 Instruksi pengambilan sampel hendaklah mencakup :
- metode dan pola pengambilan sampel;
- peralatan yang digunakan;
- jumlah sampel yang diambil;
- instruksi pembagian sampel sesuai kebutuhan;
- jenis wadah sampel yang harus digunakan, yakni apakah untuk pengambilan sampel secara aseptik atau normal;
- identitas wadah yang diambil sampelnya;
- peringatan khusus yang harus diperhatikan terutama yang berkaitan dengan pengambilan sampel bahan steril atau berbahaya;
- kondisi penyimpanan; dan
- instruksi tentang cara pembersihan dan penyimpanan alat pengambil sampel.
nama bahan yang disampel;
nomor bets atau lot;
nomor wadah yang diambil sampelnya;
tanda tangan petugas yang mengambil sampel; dan
tanggal pengambilan sampel.
7.29 Sebelum dan setelah tiap pemakaian, alat pengambil sampel hendaklah dibersihkan, jika perlu disterilkan, dan disimpan secara terpisah dari alat laboratorium lain.
7.30 Pada saat pengambilan sampel hendaklah dilakukan pencegahan agar tidak terjadi pencemaran atau kecampurbauran terhadap atau oleh bahan yang diambil sampelnya. Semua alat pengambil sampel yang bersentuhan dengan bahan hendaklah bersih. Perhatian khusus mungkin diperlukan untuk penanganan bahan yang berbahaya atau berpotensi tinggi.
7.31 Sampel Pembanding dan Sampel Pertinggal.
Lihat juga Aneks 11 Sampel Pembanding dan Sampel Pertinggal
PENGUJIAN
7.32 Metode analisis hendaklah divalidasi. Semua kegiatan pengujian yang diuraikan dalam izin edar obat hendaklah dilaksanakan menurut metode yang disetujui.
7.33 Hasil pengujian yang diperoleh hendaklah dicatat dan dicek untuk memastikan bahwa masing-masing konsisten satu dengan yang lain. Semua kalkulasi hendaklah diperiksa dengan kritis.
7.34 Pengujian yang dilakukan hendaklah dicatat dan catatannya hendaklah mencakup paling sedikit data sebagai berikut:
a) nama bahan atau produk dan, di mana perlu, bentuk sediaan;
b) nomor bets dan, di mana relevan, pembuat dan/atau pemasok;
c) rujukan spesifikasi dan prosedur pengujian yang relevan;
d) hasil pengujian, termasuk pengamatan dan kalkulasi, dan acuan kepada semua sertifikat analisis;
e) tanggal pengujian;
f) paraf orang yang melaksanakan pengujian;
g) paraf orang yang melakukan verifikasi terhadap pengujian dan kalkulasi, di mana perlu;
h) pernyataan pelulusan atau penolakan (atau keputusan status lain) yang jelas dan tanda tangan orang yang bertanggung jawab yang dilengkapi dengan tanggal.
7.35 Semua pengawasan selama-proses, termasuk yang dilakukan dalam area produksi oleh personil produksi, hendaklah dilaksanakan menurut metode yang disetujui kepala bagian Pengawasan Mutu dan hasilnya dicatat.
7.36 Hasil uji di luar spesifikasi (HULS), yang diperoleh selama pengujian bahan atau produk, hendaklah diselidiki menurut prosedur yang disetujui. Catatannya hendaklah disimpan.
PERSYARATAN PENGUJIAN
Bahan Awal dan Bahan Pengemas
7.37 Sebelum meluluskan bahan awal atau bahan pengemas untuk digunakan, kepala bagian Pengawasan Mutu hendaklah memastikan bahwa bahan tersebut telah diuji kesesuaiannya terhadap spesifikasi untuk identitas, kekuatan, kemurnian dan parameter mutu lain.
7.38 Pengujian identitas hendaklah dilaksanakan pada sampel dari tiap wadah bahan awal. (Lihat juga Butir 7.22)
Produk Jadi
7.39 Untuk tiap bets produk jadi, hendaklah dilakukan pengujian (di laboratorium) atas kesesuaian terhadap spesifikasi produk akhirnya, sebelum diluluskan.
7.40 Produk jadi yang tidak memenuhi spesifikasi dan kriteria mutu lain yang ditetapkan hendaklah ditolak. Pengolahan ulang dapat dilakukan, apabila laik, namun produk hasil pengolahan ulang hendaklah memenuhi semua spesifikasi dan kriteria mutu lain yang ditetapkan sebelum diluluskan untuk distribusi.
Pemantauan Lingkungan
7.41 Pemantauan lingkungan hendaklah dilakukan sebagai berikut:
a) pemantauan teratur mutu air untuk proses, termasuk pada titik penggunaan, terhadap mutu kimiawi dan mikrobiologis. Jumlah sampel dan metode pengujian hendaklah mampu mendeteksi organisme indikator dalam konsentrasi rendah, misalnya Pseudomonas;
b) pemantauan mikrobiologis secara berkala pada lingkungan produksi;
c) pengujian berkala terhadap lingkungan sekitar area produksi untuk mendeteksi produk lain yang dapat mencemari produk yang sedang diproses; dan
d) pemantauan cemaran udara.
Pengujian Ulang Bahan yang Diluluskan
7.42 Hendaklah ditetapkan batas waktu penyimpanan yang sesuai untuk tiap bahan awal, produk antara, dan produk ruahan. Setelah batas waktu ini bahan atau produk tersebut hendaklah diuji ulang oleh bagian Pengawasan Mutu terhadap identitas, kekuatan, kemurnian dan mutu. Berdasarkan hasil uji ulang tersebut bahan atau produk itu dapat diluluskan kembali untuk digunakan atau ditolak.
7.43 Bila suatu bahan disimpan pada kondisi yang tidak sesuai dengan yang ditetapkan, bahan tersebut hendaklah diuji ulang dan dinyatakan lulus oleh bagian Pengawasan Mutu sebelum digunakan dalam proses.
Pengolahan Ulang
7.44 Pengujian tambahan terhadap produk jadi hasil pengolahan ulang hendaklah dilakukan sesuai ketentuan.
7.45 Uji stabilitas lanjut hendaklah dilakukan terhadap produk hasil pengolahan ulang sesuai keperluan.
PROGRAM STABILITAS ON-GOING
7.46 Setelah dipasarkan, stabilitas produk jadi hendaklah dipantau menurut program berkesinambungan yang sesuai, yang memungkinkan pendeteksian semua masalah stabilitas (misal perubahan pada tingkat impuritas, atau profil disolusi) yang berkaitan dengan formula dalam kemasan yang dipasarkan.
7.47 Tujuan dari program stabilitas on-going adalah untuk memantau produk selama masa edar dan untuk menentukan bahwa produk tetap, atau dapat diprakirakan akan tetap, memenuhi spesifikasinya selama dijaga dalam kondisi penyimpanan yang tertera pada label.
7.48 Hal ini berlaku bagi produk dalam kemasan yang dijual, namun hendaklah dipertimbangkan pencakupan dalam program bagi produk ruahan. Misal, apabila produk ruahan disimpan dalam jangka waktu yang lama sebelum dikemas dan/atau dikirim dari tempat produksi ke tempat pengemasan, dampak terhadap stabilitas produk yang dikemas dalam kondisi lingkungan sekeliling hendaklah dievaluasi dan dikaji. Di samping itu, hendaklah dipertimbangkan produk antara yang disimpan dan digunakan setelah jangka waktu yang diperpanjang. Studi stabilitas produk pascarekonstitusi dilakukan selama pengembangan produk dan tidak memerlukan pemantauan yang berbasis on-going. Namun, apabila relevan, stabilitas produk pascarekonstitusi dapat juga dipantau.
7.49 Program stabilitas on-going hendaklah diuraikan dalam suatu protokol yang disusun menurut aturan umum yang tertera pada Bab 10 Dokumentasi dan hasilnya diformalisasi dalam suatu laporan. Peralatan yang digunakan untuk melaksanakan program stabilitas on-going (antara lain stability chamber) hendaklah dikualifikasi dan dirawat menurut aturan umum yang tertera pada Bab 3 Bangunan dan Fasilitas serta Bab 12 Kualifikasi dan Validasi.
7.50 Protokol untuk program stabilitas on-going hendaklah menjangkau akhir masa edar dan hendaklah meliputi, namun tidak terbatas pada, parameter berikut:
- jumlah bets per kekuatan dan per ukuran bets berbeda, di mana perlu;
- metode pengujian fisis, kimiawi, mikrobiologis dan biologis yang relevan;
- kriteria keberterimaan;
- rujukan metode pengujian;
- uraian sistem tutup wadah;
- interval pengujian (titik waktu);
- uraian kondisi penyimpanan (hendaklah menggunakan kondisi menurut standar ICH untuk pengujian jangka panjang yang konsisten dengan penandaan produk); dan
- parameter lain yang berlaku spesifik bagi produk.
7.52 Jumlah bets dan frekuensi pengujian hendaklah memberikan data yang cukup jumlahnya untuk memungkinkan melakukan analisis tren. Kecuali dijustifikasi lain, minimal satu bets per tahun dari produk yang dibuat untuk tiap kekuatan dan tiap jenis pengemasan primer, bila relevan, hendaklah dicakup dalam program studi stabilitas (kecuali tidak ada yang diproduksi selama setahun). Untuk produk di mana pemantauan stabilitas on-going akan memerlukan pengujian yang menggunakan hewan dan tidak tersedia alternatif yang sesuai, teknik yang tervalidasi tersedia, frekuensi pengujian dapat mempertimbangkan pendekatan risiko – manfaat. Prinsip desain bracketing dan matrixing dapat diterapkan jika dijustifikasi dalam protokol secara ilmiah.
7.53 Dalam situasi tertentu, bets-bets tambahan hendaklah dicakup dalam program stabilitas on-going. Misal, suatu studi stabilitas on-going hendaklah dilaksanakan pada tiap perubahan yang signifikan atau penyimpangan yang signifikan terhadap proses atau kemasan. Semua bets hasil kegiatan pengerjaan ulang, pengolahan ulang atau pemulihan hendaklah juga dipertimbangkan untuk dicakup.
7.54 Hasil studi stabilitas on-going hendaklah dapat diakses oleh personil kunci dan, terutama, kepala bagian Pemastian Mutu. Apabila studi stabilitas on-going diselenggarakan pada lokasi di luar lokasi pembuatan produk ruahan atau produk akhir, hendaklah tersedia persetujuan tertulis antara kedua pihak. Hasil studi stabilitas on-going hendaklah tersedia di lokasi pembuatan untuk diperiksa oleh Badan POM.
7.55 HULS atau tren atipikal yang signifikan hendaklah diselidiki. Semua hasil HULS yang dikonfirmasi, atau tren negatif yang signifikan, hendakah dilaporkan kepada Badan POM. Dampak yang mungkin ada terhadap bets yang telah berada di pasaran hendaklah dipertimbangkan sesuai Bab 9 Penanganan Keluhan terhadap Produk dan Penarikan Kembali Produk, dan dikonsultasikan dengan Badan POM.
7.56 Suatu rangkuman dari seluruh data yang dihasilkan, termasuk semua kesimpulan dari program, hendaklah dibuat tertulis dan disimpan. Rangkuman hendaklah selalu siap untuk ditinjau secara berkala.
sangat membantu.
ReplyDelete